JH:  Innanzitutto grazie per acconsentito di parlare con me, anche e soprattutto da parte di tutti i pazienti che hanno chiesto di lei.

Paz:  Confesso che inizialmente avevo intenzione di rifiutare, perché è doloroso per me parlare della mia malattia. Poi ho pensato agli altri pazienti. Mi sono messa nei loro panni ed ho capito che un resoconto da parte mia può essere importante  … ed eccomi qui.

JH:  Cominciamo dall’inizio.  Come mai ha deciso di andare a Lima? 

Paz:  Ormai sono ammalata da 10 anni.  La malattia cominciava veramente a farsi sentire, sentivo di peggiorare, ero in crisi e dovevo fare qualcosa.  Avevo partecipato al convegno AIP nel 2011 e lì  avevo incontrato il Dr. Brazzini, che opera a Lima.  Lui mi aveva ispirato fiducia.  Nell'estate del 2012 ho pensato di contattarlo e chiedergli se riteneva che la terapia a base di cellule staminali che lui somministra potesse essere utile nel mio caso.  Ha voluto ricevere tutta la mia documentazione e la risposta è stata affermativa.  Così, sono partita.

JH:  Nel frattempo è partito uno studio anche qui in Italia.  Perché non ha aspettato di farlo qui?

Paz:  L'estate scorsa lo studio non era ancora autorizzato.  In ogni modo ho fatto bene, perché lo studio è autorizzato solo in una forma rara di Parkinson, non per la malattia di Parkinson solita che ho io.

JH:  La procedura è stata come se lo aspettava?

Paz.  No, è stata molto meglio.

JH:  Molto meglio?!  Che cosa intende?

Paz:  All'andata ero un po' preoccupata.  Invece l'equipe del Dr. Brazzini è molto efficiente.  Mi hanno spiegato tutto nei dettagli e mi hanno fatto firmare un consenso.  Poi, tutto è successo esattamente come avevano detto, sembrava che seguissero una tabella di marcia al minuto, senza perdere un colpo.  Inoltre, tutti sono stati gentilissimi.  Insomma, mi sono trovata veramente bene. 

JH:  Mi racconta concretamente che cosa è successo?

Paz:  Prima della procedura mi hanno fatto degli esami del sangue per l'anestesia ed un esame neurologico,  poi mi hanno anestetizzato per il prelievo del campione di midollo osseo da cui estrarre le mie cellule staminali.

JH:  Anestesia di quale tipo: locale, spinale o generale?

Paz:  generale con la mascherina.  Ho perso conoscenza, ma per poco tempo (20 minuti circa).  Dopo qualche ora, era pronta l'infusione e mi hanno anestetizzato di nuovo, questa volta per più tempo.  Poi mi hanno portato in ospedale, dove ho trascorso la notte, una misura precauzionale nel caso fosse insorta qualche complicazione.

JH:  Come è stato il risveglio?

Paz:  molto positivo, mi sentivo benissimo, piena di energie. 

JH:  Non faceva male dove avevano infuso le cellule staminali?

Paz:  Avevo un cerottone sul pube perché la infusione era stata fatta nell'arteria femorale, ma non faceva male.  Il cerotto è stato tolto il giorno dopo prima della dimissione.  Non vedevo l'ora, perché con le nuove energie avevo voglia di andare in giro.

JH:  Andare in giro?

Paz: Sì, il giorno dopo la procedura sono andata a fare un giro turistico.

JH:  E nei giorni successivi?

Paz:  Ogni giorno andavo per un controllo che veniva fatto personalmente dal Dr. Brazzini.  Mi hanno anche offerto una seduta con uno psicologo per capire come convivo con la malattia ed elaborare la particolare esperienza della terapia con le mie cellule staminali.  L'ultimo giorno prima della partenza sono stato visitata anche dal neurologo.

JH:  C'è stato qualche effetto collaterale?

Paz:  No, tutto bene.  E l'energia è rimasta per tutto il tempo.

JH:  Quanto si è trattenuta in Perù?

Paz.  Una settimana.

JH:  E al ritorno?

Paz:  Al rientro sono andata al mare e sono stata benissimo.  Prima di partire prendevo lo Stalevo ogni 3 ore.  Al rientro potevo rimandare l'assunzione e prendere la compressa anche 1 o 2 ore più tardi.  Questo è durato per un mese.  Poi, purtroppo sono peggiorata e sono tornata quasi come prima.  Ho notato che ora la differenza tra il bene dell'ON ed il male dell'OFF è maggiore, prima c'era meno differenza. 

JH:  Allora i benefici sono scomparsi

Paz:  No, i benefici ci sono ancora, ma meno pronunciati.  Diversi amici mi hanno detto che mi vedono meglio.

JH:  E la sua famiglia cosa dice?

Paz:  Anche i miei familiari mi vedono meglio.  Soprattutto mio figlio minore mi dice che sono migliorata.

JH:  “E’ migliorata” è un po' vago. Non può spiegare meglio, magari fare qualche esempio  pratico?

Paz:  Il livello di energia è rimasto più alto di prima, mi stanco meno, riesco a fare di più.

JH:  Per esempio, che cosa riesce a fare di più?

Paz:  Quando vado in palestra a fare step, prima non riuscivo a continuare per un'ora come gli altri partecipanti “normali”, ora invece sì.

JH:  Un'ora di step!!  Io, che non ho il Parkinson, non riuscirei con il mio ginocchio malandato.  Effettivamente, bisogna ammettere che l'energia non le manca.

E ora l'ultima domanda, la domanda più importante: lo rifarebbe?

Paz:  Assolutamente sì.  Il bilancio è positivo, nessun effetto collaterale ed il beneficio c’è, anche se, lo confesso, speravo che fosse di più.  Del resto il Dr. Brazzini aveva detto che gli effetti variano da paziente a paziente e che a volte una infusione non basta.

JH:  Allora intende tornare a Lima?

Paz:  No, non credo, almeno spero di no.  Ormai lo studio con le staminali del Prof. Pezzoli è partito in Italia ed io preferirei ricevere un'altra infusione qui per tutta una serie di motivi: innanzitutto il Prof. Pezzoli è il mio neurologo di fiducia e preferirei affidarmi a lui; altri motivi sono che qui c'è la garanzia del Servizio Sanitario Nazionale e poi qui la terapia con le staminali è diversa. Il Professore mi ha spiegato che qui l'infusione non si riceve poche ore dopo il prelievo di campione di midollo osseo, ma alcune settimane dopo, perché si isolano le cellule che servono e si fanno moltiplicare in modo da poterne infondere tante.  Non so, io non sono un medico, ma mi sembra che così possa funzionare meglio. 

JH:  Perché ha detto che spera di non dover tornare a Lima?

Paz:  Perché attualmente l'autorizzazione per trattare i pazienti con malattia di Parkinson come me non c’è.  Temo che quando ne avrò bisogno in futuro io non possa riceverlo in Italia.

JH:  Ci auguriamo tutti che questo non succeda.  Vedrà, se i risultati dello studio sulla terapia a base di cellule staminali nella PSP sono positivi,  le autorità cambieranno il loro atteggiamento.  Grazie ancora per la sua disponibilità da parte di tutti i lettori.

Ricercatori giapponesi hanno reclutato 106 pazienti affetti da malattia di Parkinson e li hanno assegnati in maniera casuale (randomizzazione) a tre bracci di trattamento: stimolazione magnetica transcranica (SMT) focalizzata sull'area motoria supplementare del cervello a bassa frequenza (1 Hz) (n=36 pazienti);  SMT ad alta frequenza (10 Hz) (n=34); simulazione realistica (n=36).  Sia i pazienti che i ricercatori erano in cieco ovvero non sapevano quale terapia fosse stata assegnata (doppio cieco).  Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad 1 seduta della terapia assegnata alla settimana per 8 settimane.  Gli effetti sulla funzione motoria misurati sulla scala UPDRS e su sintomi non motori, tra cui la depressione e l'apatia, sono stati misurati per 20 settimane.  
E' stato documentato un miglioramento del punteggio motorio UPDRS pari a 6.8 punti alla 20a settimana nel gruppo trattato con SMT a bassa frequenza, mentre negli altri gruppi è stato osservato un miglioramento transitorio.  Non vi sono state variazioni importanti dei sintomi non motori e non sono stati segnalati effetti collaterali  importanti.
La conclusione dell'articolo è che questo studio randomizzato e controllato con una simulazione in doppio cieco costituisce evidenza di prima qualità della efficacia di SMT a bassa frequenza sulla sintomatologia motoria parkinsoniana.

 

Shirota e coll Neurology online 20 Marzo 2013

JH:  Professore, si parla molto dei risultati positivi dello studio EARLYSTIM sulla DBS (terapia chirurgica basata sull'impianto di elettrodi per la stimolazione cerebrale profonda) in pazienti nelle fasi iniziali della malattia di Parkinson. È stato pubblicato su una rivista molto autorevole (New England Journal of Medicine) ed è stato effettuato in un congruo numero di pazienti (250) seguiti per 2 anni, un tempo sufficientemente lungo per poter dare un giudizio attendibile sull'esito della terapia. So che finora avete sempre consigliato questa terapia nelle fasi avanzate della malattia, quando la terapia medica non controlla più la sintomatologia. Questo studio vi indurrà a modificare i vostri criteri di selezione per la DBS?

GP:  Tendenzialmente no. Questo studio non mi convince fino in fondo, e un poco mi preoccupa.

JH:  La preoccupa?!?  E perché?  È stato pubblicato su una rivista autorevole, sicuramente è stato valutato da diversi esperti prima di essere pubblicato, i risultati saranno sicuramente veritieri.

GP:  Sì, i risultati  sono veritieri, non ho dubbi su questo. Il problema sta nella loro interprestazione: vengono presentati come positivi, mentre in realtà non lo sono.

JH:  Non capisco. I risultati sono evidenti: in media, rispetto alla terapia medica, la DBS ha permesso di ottenere una qualità di vita superiore del 27%, un punteggio motorio migliore del 49%, le complicazioni motorie sono diminuite del 74% ed i malati hanno potuto ridurre la terapia del 39% - e tutti questi confronti con la terapia medica erano statisticamente significativi, in altre parole non dovute al caso.

GP:  Sì, lo sappiamo, la DBS è efficace, ma quello che conta è il rapporto rischio-beneficio.

JH:  Ah, sì, certo, il rapporto tra efficacia e sicurezza ovvero gli effetti collaterali. Sì, è vero, più della metà dei pazienti sottoposti a DBS hanno presentato effetti collaterali importanti, ma anche il 44% dei pazienti trattati farmacologicamente hanno presentato effetti collaterali gravi. Non vi erano differenze significative tra i due gruppi. C'è stata una polemica sui suicidi nel gruppo trattato con la DBS, ma la differenza tra i due gruppi non era significativa.

GP:  Anche questo mi preoccupa, i suicidi.

JH:  Ma Professore, le ho appena detto che la differenza tra i due gruppi non era significativa: quattro (2 suicidi e 2 tentati suicidi) nel gruppo DBS ed uno nel gruppo trattato farmacologicamente. Quando la differenza non è significativa, il trattamento non può essere considerato responsabile, a meno che non ci sia un nesso con il suo meccanismo d'azione e qui io non vedo come la DBS possa agire in modo da promuovere un suicidio.

GP:  E invece sì. Io ho visto parecchi casi di depressione apatica indotta dalla DBS. È uno degli effetti collaterali più spiacevole dell'intervento, perché il paziente, anche se recupera bene la funzione motoria, non ne usufruisce perché questo effetto collaterale psichiatrico gli impedisce di condurre una vita normale. E la depressione, lo sappiamo, può condurre al suicidio.

 
JH:  Nell'articolo gli autori affermano che forse hanno selezionato un sottogruppo di pazienti che avevano già una tendenza al suicidio ed è per questo che hanno implementato un monitoraggio con lo scopo di evitare ulteriori tentativi di suicidio.

GP:  Mi sembra molto strano. Il Centro Parkinson ICP di Milano ha aperto i battenti nel 1997 e noi vediamo migliaia di pazienti parkinsoniani ogni anno. Nella nostra banca dati abbiamo i nominativi di 22.000 pazienti. Ciò nonostante, in tutto questo tempo io ho visto complessivamente non più di 3 o 4 suicidi, mentre gli autori dello studio hanno visto lo stesso numero seguendo solo 250 pazienti per 2 anni. Inoltre, se non avessero implementato un monitoraggio preventivo nel corso dello studio, probabilmente ce ne sarebbero stati ancora di più.

JH:  Allora, secondo lei, la selezione dei pazienti non c'entrava.

GP:  Non per quanto riguarda il problema dei suicidi. Detto questo, anche la selezione dei pazienti in questo studio è un problema:  hanno selezionato pazienti giovani, età media 52 anni, con una durata media di malattia di 7 anni, senza alcuna malattia concomitante e senza segni di demenza. Secondo la mia esperienza, meno di un paziente parkinsoniano su 10 corrisponde a questo profilo.

JH:  Ho capito.  Nei pazienti nelle fasi iniziali della malattia il rapporto rischio beneficio non è positivo, perché da un lato depone contro il rischio di depressione grave e potenzialmente fatale, dall’altro non è detto che si ottengano risultati così lusinghieri nella maggior parte dei pazienti parkinsoniani, che presentano caratteristiche diverse da quelle dei pazienti inclusi nello studio EARLYSTIM. Tuttavia, io ho l’impressione che Lei non sia comunque favorevole alla DBS in generale.

GP:  Questo non è assolutamente vero. In base alla nostra ampia esperienza la DBS è una terapia complessa efficace e relativamente bene tollerata in pazienti selezionati bene. Tuttavia, è una terapia chirurgica e, come tutte le terapie invasive, presenta un certo rischio, per cui il suo rapporto rischio beneficio è positivo solo quando la sintomatologia  motoria non viene più compensata dalla terapia medica.  

Inoltre, è indispensabile che l'intervento venga effettuato presso un centro di eccellenza dove opera una equipe neurochirurgica con una ampia esperienza con i pazienti parkinsoniani. Tale centro sarà necessariamente dotato di strumentazione d'avanguardia per quanto riguarda non solo la chirurgia di per sé, ma anche le tecniche per immagini e la neurofisiologia, in quanto è indispensabile la massima precisione nel posizionamento degli elettrodi per ottenere ottimi risultati. 

JH:  Come fanno i pazienti a sapere quali sono i centri di eccellenza?

GP:  I centri in Italia dove io mi farei operare non sono moltissimi, anzi.

Ricercatori tedeschi e francesi hanno effettuato uno studio con lo scopo di valutare se la stimolazione cerebrale profonda (DBS) offra benefici non solo nelle fasi avanzate della malattia di Parkinson, ma anche quando compaiono le prime complicazioni motorie.

Sono stati reclutati 251 pazienti (età media 52 anni, età massima 60 anni, durata di malattia media 7,5 anni) assegnati in maniera casuale a DBS oppure terapia farmacologica. Due anni dopo l'intervento il gruppo DBS presentava una qualità di vita misurata con la scala PDQ-39 significativamente migliore (mediamente del 27% migliore rispetto al gruppo assegnato alla terapia farmacologica ), nonchè meno disabilità motoria (+49%), una maggiore capacità di eseguire le attività quotidiane (+42%), meno complicazioni motorie indotte dalla levodopa (-74%) e più tempo tempo in ON senza movimenti involontari (+18%) (tutti p inferiore a 0.001 tranne il tempo in ON senza movimenti involontari p=0.01).

La terapia farmacologica è stata ridotta mediamente del 39% nel gruppo DBS, mentre è aumentato del 21% nell'altro gruppo.

Eventi avversi gravi si sono verificati nel 54,8% dei pazienti DBS rispetto a 44,1% nel gruppo terapia medica. Nel gruppo assegnato alla terapia medica gli eventi riguardavano spesso problemi con la mobilità ed effetti collaterali della terapia farmacologica (allucinazioni e problemi comportamentali), mentre nel gruppo DBS erano correlati all'impianto (17.7%) oppure consistevano nel problema psichiatrico della depressione, che ha indotto due pazienti a suicidarsi ed altri due a tentare di farlo; i ricercatori hanno implementato un monitoraggio particolare per evitare il fenomeno.  Si è suicidato anche un paziente nel gruppo assegnato alla terapia medica.

Gli autori concludono che DBS è superiore alla terapia farmacologica anche nei pazienti parkinsoniani che presentano complicazioni motorie iniziali.

In un editoriale della rivista che ha pubblicato il lavoro, si fa presente che la popolazione dei pazienti in studio non era rappresentativa della maggior parte dei pazienti parkinsoniani, in quanto erano giovani, non avevano altre patologie o segni di demenza.  Inoltre, il fenomeno dei suicidi rende indispensabile il monitoraggio e la DBS non migliora tutti i sintomi parkinsoniani.

Fonte: Schuepbach WM e coll N Engl J Med 2013; 368: 610-22

GP:  Inizialmente io ero favorevole all'idea, mi sembrava un buon modo per risparmiare risorse in una epoca in cui dobbiamo per forza risparmiare. Tuttavia, a quel tempo non mi ero bene documentato su che cosa è un generico, non è un concetto che si impara all'Università.

JH:  Certo, io so che cosa è perché ho lavorato nell'industria farmaceutica, ma non tutti lo sanno, per cui vediamo di chiarire questo concetto.

GP:  Quando scade il brevetto di un medicinale altre ditte possono “copiare” il prodotto, fabbricarlo e venderlo, ma senza il marchio (ecco perché si chiamano prodotti “generici”). Dato che il metodo di fabbricazione della ditta che ha creato il prodotto è un segreto industriale, devono mettere a punto un loro metodo di fabbricazione, che potrebbe differire notevolmente da quello originale. Inoltre, hanno l'obbligo di produrre lo stesso principio attivo, ma non è detto che gli eccipienti (le sostanze inerti che servono a tenere insieme la compressa, capsula o altra forma farmaceutica) siano identici.

JH:  Allora, in teoria, un paziente che ha tollerato bene il prodotto originale potrebbe non tollerare il prodotto generico, perché è allergico ad un eccipiente.

GP:  Proprio così. Ed ho ricevuto segnalazioni di diversi casi di questo tipo. Le reazioni allergiche possono essere gravi, nel caso di uno shock anafilattico può persino mettere il paziente in pericolo di vita. In questi casi, mi domando chi risponde delle lesioni che ha subito il paziente: il medico che ha prescritto il principio attivo oppure il farmacista che non ha dato l'originale, ma un generico? Di chi è la responsabilità? Non mi è affatto chiaro.  

Ma il problema non riguarda solo le allergie. La differenza per quanto riguarda gli eccipienti potrebbe essere così grande che il principio attivo viene assorbito in quantità notevolmente diversa: potrebbe essere assorbito troppo e quindi essere associato ad effetti di eccesso di trattamento oppure essere assorbito troppo poco e quindi non essere pienamente efficace. Ecco perché le autorità sanitarie impongono alle aziende che desiderano commercializzare prodotti generici l'esecuzione di uno studio clinico di “bioequivalenza”. In questi studi l'assorbimento del prodotto generico viene confrontato a quello del prodotto originale in volontari sani. I volontari assumono a caso prima il prodotto originale e poi quello generico oppure viceversa. Dopo l'assunzione di ciascun prodotto i volontari vengono sottoposti ad una serie di prelievi di sangue per 24 ore (a volte anche 48 ore) per vedere quali concentrazioni raggiunge il principio attivo nel sangue nell'arco della giornata e, tramite alcune formule matematiche, calcolare quanto principio attivo è stato assorbito. Inoltre, viene anche annotata la concentrazione massima raggiunta (il picco). L'entità dell'assorbimento del prodotto generico non deve differire da quello del prodotto originale di più del 20% in più o in meno; la differenza tra i picchi può essere un poco più elevata. Se queste condizioni vengono soddisfatte le autorità sanitarie daranno una autorizzazione alla immissione in commercio, a patto che il fabbricante accetti un prezzo nettamente inferiore all’originale. Il fabbricante se lo può permettere perché non ha avuto le spese per la ricerca che ha avuto l'azienda che ha creato il principio attivo.

JH:  20% in più o in meno – stiamo parlando di variazioni pari al 40%!!!. Ma questo è accettabile in clinica?

GP:  Per quanto riguarda la malattia di Parkinson, assolutamente no, è inaccettabile. Per quanto riguarda altre indicazioni, non saprei, io parlo per l'area terapeutica di mia competenza. Nel caso della malattia di Parkinson, il neurologo impiega molto tempo a mettere a punto una terapia individuale per il paziente, basata su dosi molto precise (per es. un quarto di compressa all'ora X …..) da assumere a tempi precisi, anche in relazione ai pasti che possono interferire con l'assorbimento dei principi attivi. È chiaro che la sostituzione del prodotto originale con una copia il cui contenuto può differire anche di 40% dall'originale ed il cui contenuto può anche avere un profilo di assorbimento diverso (ovvero essere assorbito più velocemente o più lentamente) compromette tutto il lavoro terapeutico svolto e può significare che un paziente ben controllato improvvisamente ridiventa sintomatico e sta male. In altre parole la possibile differenza del 40% può significare la differenza tra stare bene e stare male.

JH:  Tuttavia, il paziente si può opporre, può chiedere l'originale se glielo consiglia il neurologo curante, non è vero?

GP:  Sì, è vero, ma ormai il Servizio Sanitario Nazionale (SSN) rimborsa completamente solo i prodotti generici quando il brevetto del principio attivo del prodotto originale è scaduto, ed il paziente deve pagare una parte consistente del prezzo del prodotto. Si comprende che questa situazione è dettata solo da una logica economica, che oltre tutto non si traduce in un vero risparmio, perché il paziente che sta male richiede ulteriori cure che costano.

JH:  Certo, capisco che questo possa succedere con i pazienti che già stanno assumendo il prodotto originale. Tuttavia, queste considerazioni non valgono per i pazienti di nuova diagnosi. Se a loro vengono prescritti farmaci generici fin dall'inizio, non ci dovrebbero essere questi problemi.

GP:  Non ne sarei così sicuro. Una differenza potenziale del 40% di principio attivo è tanto e potrei non ottenere i risultati attesi in base alla mia esperienza pluriennale, che è stata ottenuta con il prodotto originale.

JH:  In realtà, i farmacologi hanno studiato attentamente questo tipo di problema e affermano che non ci dovrebbero essere complicazioni.

GP:  Già, i farmacologi – che non hanno mai visto un paziente in vita loro, anche se hanno una laurea in medicina. Bisogna rendersi conto che i generici sono parecchi, ognuno differirà dall'originale in maniera diversa e non ci si può aspettare che io li conosca tutti ed adegui la terapia ogni volta che il farmacista dà un generico diverso. Inoltre, bisogna anche tenere presente che per i generici, al contrario dei farmaci originali, non esiste alcuna documentazione di efficacia. Conosciamo solo la differenza per quanto riguarda le concentrazioni del farmaco nel sangue rispetto al farmaco originale, ma non abbiamo la certezza di quanto questa differenza si traduca in differenze per quanto riguarda l'efficacia.  Questo vale in particolar modo per i preparati a rilascio prolungato: il profilo di assorbimento del generico sarà necessariamente diverso ed io non so come questo si traduca in efficacia contro i sintomi parkinsoniani. Insomma, ogni volta mi trovo davanti a delle incognite che non riesco a quantificare. 

JH:  Ma questi potrebbero essere rischi solo teorici …

GP:  No, è la spiegazione di problemi che ho avuto ripetutamente con i miei pazienti in ambulatorio. E questi problemi stanno diventando sempre più frequenti. La situazione è tale che mi sto chiedendo se le decisioni per quanto riguarda la salute dei pazienti vengono presi dal medico curante oppure da qualche politico che si illude di risparmiare.

JH:  Ho capito, Professore. La risposta alla domanda iniziale se usare i farmaci generici per il trattamento della malattia di Parkinson è chiara:  è no e Lei auspica che il SSN rimborsi il farmaco originale per evitare complicazioni cliniche che finiscono per costituire un ulteriore aggravio al SSN in termine di spesa.