Microtubuli

Che cosa sono

I microtubuli sono una componente importante di quell’intricata rete di filamenti proteici chiamata citoscheletro, ovvero lo scheletro della cellula. Oltre a costituire l'impalcatura che ne determina la struttura, sempre estremamente specializzata come nel caso delle cellule nervose, i microtubuli svolgono anche funzioni fondamentali nella moltiplicazione e nel trasporto di sostanze all'interno della cellula.

Perché studiarli nel Parkinson?

Un numero crescente di lavori suggerisce che nelle malattie neurodegenerative, incluse malattia di Parkinson e parkinsonismi, i geni correlati allo sviluppo della malattia siano anche coinvolti nella regolazione della struttura e della funzionalità dei microtubuli. Tra questi, il gene della parkina, le cui mutazioni sono associate a forme giovanili di Parkinson, è stato recentemente implicato nel controllo della stabilità dei microtubuli, rafforzando così l'ipotesi che i microtubuli stessi svolgano un ruolo importante nello sviluppo della malattia. Ciò rende questi studi molto promettenti per chiarire i meccanismi della patologia, conditio sine qua non per pianificare interventi terapeutici efficaci.
Qualora venisse confermato che i difetti del sistema microtubulare rappresentano un valido bersaglio terapeutico, infatti, si potrebbero ipotizzare trattamenti con farmaci che regolano i microtubuli, farmaci che sono già in commercio per terapie anti-cancro.

A che punto siamo?

Gli studi sponsorizzati dalla Fondazione hanno dimostrato che:

1. La massa dei microtubuli è nettamente inferiore, e quindi meno robusta e meno stabile, nelle cellule della pelle (fibroblasti) di pazienti parkinsoniani rispetto a quanto osservato in controlli sani. Il difetto può essere corretto in provetta sia tramite l’aggiunta di un farmaco che stabilizza i microtubuli che tramite la correzione di mutazioni a carico del DNA associate al Parkinson (nei geni PARK2 e LRRK2). (in Cartelli et al., PLoS ONE 2012) 
2. La correzione del difetto microtubulare tramite farmaci che stabilizzano i microtubuli è neuroprotettivo in modelli animali di parkinsonismo indotto dalla tossina MPTP (in Cartelli et al., Sci Rep 2013)
3. L’alfa-sinucleina, la proteina che rappresenta il principale componente dei corpi di Lewy, aggregati proteici che compaiono nelle cellule nervose malate di Parkinson, interagisce in modo specifico con la tubulina (proteina che costituisce i microtubuli). È stato dimostrato che l’alfa-sinucleina regola la formazione di microtubuli e che le forme mutate associate al Parkinson familiare perdono queste proprietà. (in Cartelli et al., Sci Rep 2016).
4. La compromissione dei microtubuli è stata osservata anche in topi portatori della mutazione PARK2 e in neuroni umani ottenuti dalle cellule staminali pluripotenti di pazienti portatori di questa mutazione. (in Cartelli et al., Neurobiol Aging 2018) 

Che cosa c’è in corso

Gli studi in corso hanno lo scopo di approfondire gli aspetti molecolari dei difetti a carico dei microtubuli nei modelli sperimentali ed estendere le ricerche a tessuti neuronali autoptici di pazienti analizzandone diverse regioni del cervello, oltre a quella tipicamente colpita (la sostanza nera).

Per una recensione sul ruolo delle alterazioni dei microtubuli nelle patologie neurologiche in generale e sulle strategie per la messa a punto di una terapia innovativa leggere la recensione di Cappelletti ed al Curr Pharm Design 2017).