Microtubuli

Autori: Basellini MJ, Kothuis JM, Comincini A, Pezzoli G, Cappelletti G, Mazzetti S.

Significato: In questo lavoro sono stati analizzati i meccanismi legati all'alfa-sinucleina, che nella malattia di Parkinson, non funzionano più: disfunzioni dei microtubuli, dei mitocondri, delle sinapsi, e dei processi di degradazione delle proteine. In particolare è stato messo in luce che il sistema nervoso periferico, identificabile per esempio nelle biopsie cutanee, può essere considerato una "finestra" per studiare meglio il sistema nervoso centrale. 

Sponsorizzazione:  borsa di studio per ricercatrice, uso di campioni della Biobanca

Pubblicazione: Front Biosci (Landmark Ed). 2023 Feb 23;28(2):33.

link: https://www.imrpress.com/journal/FBL/28/2/10.31083/j.fbl2802033

Autori: Mazzetti S, Calogero AM, Pezzoli G, Cappelletti G.

Significato:  La proteina  alfa-Sinucleina è la principale componente degli aggregati  responsabili della morte di alcuni neuroni, in particolare di quelli della sostanza nera, e che può dare come esito la comparsa della malattia di Parkinson, ma non è del tutto chiaro perché questa proteina non continui a svolgere il suo importante ruolo fisiologico, ma al contrario inizi a formare questi grossi aggregati. In questo lavoro sono state sottolineate tutte le evidenze a supporto dell’importanza dell’interazione tra alfa-Sinucleina e i microtubuli. Questa è una relazione a doppio senso, ossia: alfa-Sinucleina influenza le caratteristiche dei microtubuli e questi ultimi sono in grado di interagire con alfa-Sinucleina in modo diretto o mediato da altre proteine (tra cui la proteina tau). Inoltre,  i microtubuli, che costituiscono le strade dei neuroni, possono avere caratteristiche molto diverse, che mettono in evidenza che nel cervello queste caratteristiche cambiano durante le fasi della malattia di Parkinson, contestualmente all’aggregazione di alfa-Sinucleina. E’ possibile che questo meccanismo  sia causa della malattia e  che si possa agire su di esso in una fase precoce.  

Sponsorizzazione:  borsa di studio per ricercatrice, uso di campioni della Biobanca

Pubblicazione:    Exp Neurol. 2023 Jan;359:114251

link: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S001448862200276X?via%3Dihub

Autori: Casagrande FVM, Amadeo A, Cartelli D, Calogero AM, Modena D, Costa I, Cantele F, Onelli E, Moscatelli A, Ascagni M, Pezzoli G, Cappelletti G

Autori: Mazzetti S, De Leonardis M, Gagliardi G, Calogero AM, Basellini MJ, Madaschi L, Costa I, Cacciatore F, Spinello S, Bramerio M, Cilia R, Rolando C, Giaccone G, Pezzoli G, Cappelletti G

Autori: Calogero AM, Viganò M, Budelli S, Galimberti D, Fenoglio C, Cartelli D, Lazzari L, Lehenkari P, Canesi M, Giordano R, Cappelleti G, Pezzoli G

Significato:  questo studio di biologia cellulare è stato effettuato nell’ambito del Progetto di Ricerca sui Microtubuli (vedere pagina dedicata). Le analisi sono state svolte su campioni di midollo osseo prelevati da pazienti affetti da PSP nell’ambito dello studio con lo scopo di mettere a punto una terapia a base di cellule staminali. I risultati mostrano che le cellule in studio, ovvero cellule NON nervose, presentano difetti a carico dei microtubuli. Oltre a consolidare dati ottenuti da ricerche già effettuate su cellule nervose, questo studio conferma l’importanza del Progetto Microtubuli per comprendere i meccanismi cellulari alla base della patogenesi della malattia di Parkinson

Sponsorizzazione La Fondazione Grigioni sponsorizza un intero progetto di ricerca sui microtubuli (vedere pagina dedicata)

Pubblicazione:  rivista Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2018 May; vol 22: pagine 2670-2679.

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Autori: Cappelletti G, Cartelli D, Christodoulou MS, Passarella D

Significato:  Recensione che riassume le conoscenze attuali sulle alterazioni dei microtubuli nell’ambito delle malattie neurodegenerative, tra cui la malattia di Parkinson, nonchè le strategie possibili per correggere questi difetti nella speranza di mettere a punto una terapia innovativa.

Partendo dalla cosiddetta “scienza di base”, vengono descritte numerose funzioni dei microtubuli, che, oltre alla determinazione della struttura cellulare (“scheletro” della cellula) e di trasporto di sostanze lungo l’assone, rivestono un ruolo importante anche nella trasmissione di informazioni e nella plasticità delle cellule nervose, ovvero la loro capacità di adattarsi all’ambiente trasformandosi in base alle necessità. Vengono poi riportati i numerosi studi che descrivono alterazioni dei microtubuli in una ampia gamma di patologie neurologiche e psichiatriche, tra cui si annoverano la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson, patologie delle sviluppo (microcefalia), autismo e schizofrenia. Infine, viene descritta una strategia di ricerca per mettere a punto una terapia innovativa che, basandosi sui difetti dei microtubuli correlati alle diverse patologie, prevede interventi a 3 livelli: 1) sulla struttura dei microtubuli; 2) sulle modificazioni chimiche che possono cambiare il comportamento e la stabilità dei microtubuli; 3) sulla modulazione delle proteine che interagiscono con i microtubuli.

Per quanto riguarda la prima strategia, esistono già farmaci anti-cancro che si legano direttamente ai microtubuli e li stabilizzano. Sono già stati condotti studi preliminari con questi farmaci nella malattia di Alzheimer ed in altre patologie neurodegenerative dette tauopatie con risultati deludenti.

Ad oggi, la seconda strategia, ovvero la regolazione del sistema dei microtubuli tramite la modulazione delle sue modificazioni chimiche è poco esplorata; i pochi studi disponibili hanno fornito risultati promettenti.

Molto promettente è anche l’opzione di modulare le proteine che interagiscono con i microtubuli. In particolare sono in corso studi sulle chinasi coinvolte nella regolazione del funzionamento di tali proteine, nonché studi sulla modulazione della espressione dei relativi geni.

Sponsorizzazione La recensione è stata redatta da ricercatori che usufruiscono di fondi per la ricerca sui microtubuli elargiti dalla Fondazione Grigioni

Pubblicazione:   rivista Curr Pharm Design 2017; 23: 784-808

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Autori:   Cartelli D, Amadeo A, Calogero AM, Casagrande FVM, De Gregorio C, Gioria M, Kuzumaki N, Costa I, Sassone J, Ciammola A, Hattori N, Okano H, Goldwurm S, Roybon L, Pezzoli G, Cappelletti G.

Significato:   Studio facente parte di un programma di ricerca sul potenziale ruolo dei microtubuli nello sviluppo della malattia di Parkinson. I risultati, ottenuti analizzando uno dei geni coinvolti nella forme familiari della malattia, il gene codificante per Parkina, hanno fornito ulteriori evidenze a favore di questa ipotesi di lavoro.

Sponsorizzazione : contribuzione all’onorario dei ricercatori liberi professionisti coinvolti nella ideazione, conduzione ed analisi dello studio

Pubblicazione:  rivista Neurobiology of Aging 2018 vol 61 pagine 66-74

Notizia in italiano

Autori: D. Cartelli, G. Cappelletti

Significato: Questa recensione fa il punto di quello che si conosce sul rapporto tra microtubuli e malattia di Parkinson e propone lo sviluppo di una nuova classe di farmaci anti-Parkinson. I microtubuli costituiscono un importante componente dello scheletro nella cellula. Oltre a costituire l'impalcatura che ne mantiene la struttura, svolgono anche funzioni importanti nella moltiplicazione cellulare e nel trasporto di sostanze all'interno della cellula. Studi recenti dimostrano che le proteine codificate dai geni, le cui mutazioni sono associate alla malattia di Parkinson, ovvero alfa-sinucleina codificata dal gene SNCA, la parkina codificata dal gene PARK2 e LRRK2 codificato dal gene omonimo, hanno un ruolo nel funzionamento del sistema dei microtubuli. Mutazioni che alterano questi geni e le proteine da loro codificate sono infatti strettamente correlate alla destabilizzazione del sistema microtubulare. Lo stesso avviene con tossine ambientali associate al Parkinson (MPTP, l'insetticida rotenone e gli idrocarburi solventi (2,5-hexanedione)). La destabilizzazione dei microtubuli compromette la loro capacità di trasportare sostanze da una parte della cellula ad un'altra. I neuroni dopaminergici, che presentano assoni molto ramificati e molto lunghi (pari complessivamente a 4,6 metri nel corpo umano) sono particolarmente vulnerabili a problemi di trasporto, e si ritiene che problemi di questa natura rappresentino uno dei primi eventi che portano alla neurodegenerazione nella malattia di Parkinson. Composti che stabilizzano i microtubuli esistono già, quali paclitaxel (un farmaco anti-cancro) ed epotilone, che si sono dimostrati efficaci nel correggere i difetti dei microtubuli in cellule in provetta e in modelli animali. Un primo studio clinico di fase I con epotilone nella malattia di Alzheimer è stato interrotto a causa di effetti collaterali. Vengono presentate una serie di considerazioni su come procedere con la ricerca clinica con altri stabilizzatori dei microtubuli, con lo scopo di mettere a punto una terapia che possa fermare il processo neurodegenerativo e, forse, persino indurre neurorigenerazione.

Sponsorizzazione: la borsa di studio di un ricercatore interamente dedicato al progetto microtubuli è a carico della Fondazione Grigioni

Pubblicazione: rivista Mol Neurobiol online su Internet 18 ottobre 2016

Autori: Daniele Cartelli, Alessandro Aliverti, Alberto Barbiroli, Carlo Santambrogio, Enzio M. Ragg, Francesca V.M. Casagrande, Francesca Cantele, Silvia Beltramone, Jacopo Marangon, Carmelita De Gregorio, Vittorio Pandini, Marco Emanuele, Evelina Chieregatti, Stefano Pieraccini, Staffan Holmqvist, Luigi Bubacco, Laurent Roybon, Gianni Pezzoli, Rita Grandori, Isabelle Arnal & Graziella Cappelletti

Significato: Questo studio ha indagato in profondità il rapporto tra la proteina alfa-sinucleina (la principale componente dei tipici corpi di Lewy che si osservano nei neuroni malati di Parkinson) ed i microtubuli (che servono non solo come impalcatura della cellula, ma costituiscono anche il principale sistema di trasporto intracellulare). I microtubuli vanno incontro a continui cambiamenti per fare fronte alle loro diverse funzioni cellulari. E’ emerso che, a contatto con le tubuline, le proteine che costituiscono i microtubuli, la alfa-sinucleina assume una conformazione ad elica e verosimilmente diventa un regolatore della formazione di microtubuli stessi (ovvero della polimerizzazione della tubulina). In presenza di grandi quantità di tubulina, la alfa-sinucleina promuove la loro nascita, crescita e sopravvivenza; in presenza di basse quantità di tubulina, invece, la alfa-sinucleina ne determina lo smantellamento.   Il sito più probabile di interazione corrisponde alla regione di alfa-sinucleina in cui sono presenti 4 delle 5 mutazioni associate allo sviluppo di malattia di Parkinson. In presenza di queste mutazioni, la alfa-sinucleina, a contatto con la tubulina, non si ripiega più ad elica in maniera normale e determina la formazione di aggregati di tubulina al posto di microtubuli ordinati. Questo, a sua volta, potrebbe determinare la compromissione del trasporto lungo l’assone dei neuroni – alterazione che viene già considerata uno dei primi eventi che conduce a neurodegenerazione.   Pertanto, questo lavoro ha individuato un meccanismo che permette non solo di chiarire come si formano i microtubuli, ma contribuisce a chiarire i meccanismi patologici alla base della malattia di Parkinson.

Sponsorizzazione: la borsa di studio di un ricercatore interamente dedicato al progetto microtubuli è a carico della Fondazione Grigioni

Pubblicazione:   rivista Scientific Reports anno 2016 vol 6 pagina 33289

Autori: Jacopo Marangon , Michael S. Christodoulou, Francesca V.M. Casagrande Guido Tiana

Lisa Dalla Via, Alessandro Aliverti, Daniele Passarella, Graziella Cappelletti, Stefano Ricagno

Significato:  I microtubuli costituiscono un importante componente dello scheletro nella cellula. Oltre a costituire l'impalcatura che ne mantiene la struttura, svolgono anche funzioni importanti nella moltiplicazione cellulare e nel trasporto di sostanze all'interno della cellula. E’ stato dimostrato che cellule della pelle di pazienti parkinsoniani presentano una massa di microtubuli nettamente inferiore e che anche la loro morfologia differisce da quella di soggetti sani. Pertanto, farmaci che intervengono per stabilizzare i microtubuli potrebbero avere un ruolo terapeutico nella malattia di Parkinson. La patogenesi della malattia di Parkinson è complessa ed è verosimile che siano più efficaci molecole che hanno più di un bersaglio. Questo lavoro fornisce informazioni di natura chimica e strutturale su come progettare razionalmente queste molecole.

Sponsorizzazione:  la borsa di studio di un ricercatore interamente dedicato al progetto microtubuli è a carico della Fondazione Grigioni

Pubblicazione:  rivista Biochemical and Biophysical Research Communications anno 2016 vol 479 pagine 48-53