Scoperto perchè l'accumulo di alfa-sinucleina è tossico

Altera i microtubuli interferendo con la trasmissione degli impulsi nervosi

Da parecchi anni è noto che la proteina alfa-sinucleina malripiegata si accumula nelle cellule nervose (neuroni) malate di Parkinson, formando i tipici corpi di Lewy. Tuttavia, le conseguenze di questi accumuli non erano noti.

Ora, ricercatori giapponesi hanno scoperto che la alfa-sinucleina interferisce con la trasmissione degli impulsi nervosi.

Gli impulsi nervosi vengono trasmessi da un neurone all’altro a livello di una struttura detta sinapsi, costituita dalla membrana pre-sinaptica del neurone trasmittente, dalla membrana post-sinaptica del neurone ricevente e dallo spazio tra le due membrane (i due neuroni non si toccano). La trasmissione si avvale del passaggio di sostanze dette neurotrasmettitori, che vengono liberate nello spazio sinaptico dal neurone trasmittente e che si legano a recettori presenti sulla membrana post-sinaptica del neurone ricevente; il legame fa scattare un nuovo impulso.

I neurotrasmettitori vengono immagazzinati in vescicole. Quando un neurone deve trasmettere un impulso, vescicole piene di neurotrasmettitore si spostano fino a ridosso della membrana cellulare pre-sinaptica del neurone, si fondono con essa e poi rilasciano il neurotrasmettitore fuori dal neurone nello spazio sinaptico (“esocitosi”). Normalmente, le vescicole vuote vengono ricaptate, tramite un processo dello “endocitosi”, all’interno del neurone trasmittente per essere riempite di nuovo di neurotrasmettitore. L’alfa-sinucleina interferisce con la endocitosi. Il neurone può fabbricare nuove vescicole ed il problema non è grave, a meno che il neurone debba trasmettere molto intensivamente, come avviene nel caso delle funzioni motorie. In questo caso il mancato riciclo compromette anche la esocitosi.

Questa scoperta è stata effettuata caricando una sinapsi molto grossa, il calice di Held, di neuroni uditivi di ratto di alfa-sinucleina di origine umana.

Ma attraverso quale meccanismo la proteina alfa-sinucleina interferisce con la endocitosi? È stato osservato a livello sperimentale che il fenomeno poteva essere bloccato introducendo il nocodazolo, una sostanza che blocca la polimerizzazione dei microtubuli, che sono un importante componente dello scheletro delle cellule. Questa osservazione induce a pensare che la alfa-sinucleina stimola la formazione di colonne portanti costituite da microtubuli che bloccano il rientro delle vescicole.

Queste scoperte potranno permettere di mettere a punto terapie innovative per la malattia di Parkinson.

La Fondazione Grigioni ha già in corso un progetto “Microtubuli” con questo scopo.

Fonte: Eguchi K e coll J Neurosci online 2 giugno 2017